Для современной физиологии чрезвычайно характерен переход на химические рельсы. Не только сформировался, но уже занял обширную территорию целый раздел науки, который по праву можно назвать химической физиологией. Это не всем известная физиологическая химия, изучающая химические явления в живой природе, а именно физиология, т.е. наука о процессах, совершающихся в живой материи, использующая для решения стоящих перед ней задач все достижения современной химии — неорганической, органической, физической, медицинской. Вместе с тем это физиология молекулярная, изучающая жизнь и превращения веществ на уровне молекул, проникающая в функции доклеточных элементов, клеток, органов и их систем, всего организма.

Внутренняя среда

Мы не знаем, каковы условия существования на других планетах. Формы бытия разнообразны. Но на Земле жизнь возможна в очень ограниченных пределах и выдерживает едва заметные, по сравнению с космическими масштабами, колебания и сдвиги.

Если бактерия, вирус или амеба в определенных условиях еще способны вынести глубокое замораживание или сравнительно высокое нагревание, то человек неизбежно погибает, не защитив себя от них специальными (естественными или искусственными) приспособлениями. Живой организм, особенно организм высших животных и человека, обладает удивительными свойствами сохранять свою жизнеспособность в самых неблагоприятных условиях. Он сопротивляется натиску бушующей стихии, продолжает жить при стремительных перепадах температуры воздуха и атмосферного давления, под обжигающими лучами солнца, при ледяном дыхании межпланетного пространства, при непрекращающейся бомбардировке космическими лучами. Он живет и может жить, потому что сохраняет постоянство своей внутренней среды.

Учение о внутренней среде — одна из вершин современного естествознания. Оно объединяет не только разные области биологии, позволяет связать воедино деятельность отдельных органов и физиологических систем, но дает возможность осмыслить проблему жизни, понять взаимоотношение между организмом и природой, постичь секрет сохранения живой материи на Земле. Чем глубже проникает человеческая мысль в таинственный мир внутренней среды, тем яснее становятся законы, управляющие существованием живых тел, тем отчетливее вырисовываются пути сохранения здоровья, молодости, работоспособности.

Как известно, наш организм может жить и развиваться лишь в том случае, если между ним и окружающей средой происходит постоянный обмен веществ. Из внешней среды он получает необходимые питательные вещества и энергию. Внешняя среда направляет, регулирует и организует его деятельность, создает условия для его существования.

Это относится не только к наиболее совершенному и наиболее сложно устроенному человеческому организму, но и к любому простейшему существу растительного или животного мира.

Для бактерии, инфузории или амебы, соприкасающейся своей поверхностью с каплей воды, в которой она живет, эта капля олицетворяет весь мир, всю внешнюю среду. Состав и свойства воды, наличие в ней питательных веществ, способность пропускать солнечные лучи, ее температура — факторы, определяющие всю жизнедеятельность клетки, реакцию ее на внешние раздражения, размножение.

Но у животных, организм которых состоит из различных по своему строению и деятельности бесчисленных клеток, жидкость, омывающая поверхность тела, не является средой обитания для внутренних органов, например: печени, легких, мозга, сердца. Пресная вода реки или соленая вода моря — это внешняя среда для обитающего в ней организма, но не для отдельных клеток, из которых состоят его органы и ткани.

Воздушный океан, окружающий наше тело, не приходит в соприкосновение с внутренними органами. Но ни одна клетка не может существовать, если не получает в достаточном количестве кислород и не удаляет отработанные продукты обмена веществ. Вот почему у сложных многоклеточных организмов в процессе эволюционного развития возникает собственная «внутренняя среда», в известной мере отгороженная от окружающего мира.

Понятие о внутренней среде впервые сформулировал великий французский физиолог Клод Бернар, который объединил под этим названием все жидкие среды организма — кровь, лимфу, тканевую жидкость. Кровь, удивительнейшая по своему составу и свойствам жидкость, жидкая ткань, заполняющая многочисленные сосуды нашего тела, питающая его клетки, несущая им кислород, белки, углеводы, жиры, витамины, соли, т.е. все то, без чего невозможно их существование. Состав и свойства ее отличаются относительным, но достаточно устойчивым постоянством, что позволяет организму вести «свободную жизнь» в меняющихся условиях земного существования. «Кровь, надо знать, совсем особый сок»,— говорит Мефистофель Фаусту.

Во тьме веков (быть может, три, а по некоторым подсчетам четыре миллиарда лет назад) в глубинах океана зародилась первая живая клетка. Соленая вода моря омывала и берегла ее. Море стало ее питательной средой. Из него черпала клетка необходимые ей питательные вещества и соли, ему отдавала продукты своего обмена. Живой организм, из которого на вершине своей эволюции произошел человек, усвоил и заключил в себе частицу моря. И до сих пор в наших артериях и венах течет жидкость, близкая по своему составу и свойствам к морской воде.

Кровь переносит огромное количество химических соединений, совершенно необходимых для жизненных процессов организма. Помимо питательных веществ, кислорода и отходов жизнедеятельности клеток, кровь содержит самые разнообразные составные части, без которых жизнь вообще немыслима. Для того чтобы жить и существовать, каждая клетка должна не только получать продукты питания, но и освобождаться от постепенно накапливающихся в ней шлаков и отбросов. И вот здесь возникает великая проблема о возможных границах жизненного процесса, о той узкой полоске в сложном многообразии природы, в которой возможна жизнь. Ведь человек погибает, если температура его тела повышается на 6—7°, если состав крови, ее осмотическое давление, кислотность или щелочность выходят за пределы какой-то очень стабильной, неизменной величины. Зона комфорта, если представить все это графически, наибольшего благоприятствования для клеток органов и тканей ограничивается такими сжатыми пределами, что в некоторых случаях переход от здоровья к болезни почти незаметен.

Если содержание сахара в крови выходит за границы 70—120 мг в 100 мл, уже создается зона дискомфорта, меньшего благополучия, ухудшенного самочувствия, преддверия болезни. А когда эти цифры падают ниже 50 и поднимаются выше 300—400 мг, возникает ряд тяжелых расстройств, требующих неотложного врачебного вмешательства. Это относится не только к сахару, но и к другим составным частям крови — солям, продуктам тканевого обмена веществ, многим сложным химическим соединениям, накопление или отсутствие которых во внутренней среде неизбежно приводит организм к болезни.

Однако понятие о внутренней среде не исчерпывается одной лишь кровью. Понадобилось немало лет для доказательства, что в сложных организмах клетки органов не только не соприкасаются с атмосферным воздухом, но и не омываются кровью. В нормальных условиях эта жидкая ткань не покидает пределы кровеносной системы, не выливается из капилляров в межклеточные пространства. Природа мудро поставила преграду между нею и клетками.

Несмотря на совершенную, четко организованную систему регуляции состава крови, в ней могут возникнуть и неизбежно возникают то кратковременные, то затяжные колебания, опасные для нормального существования клеток. Постоянство состава крови оказалось недостаточным для клеток внутренних органов, особенно для нервных клеток мозга, которые могут существовать лишь при очень устойчивом режиме.

Для каждого органа организовалась собственная интимная среда, так называемая тканевая или межклеточная жидкость. Она образуется из крови, но отделена от нее особыми сложными образованиями, получившими название тканевых барьеров. Любой орган, будь то мозг, печень или почки, имеет свою микросреду, нечто вроде микрорайона со своим микроклиматом. Ученые назвали ее непосредственной средой органов и тканей.

Из этой среды черпают клетки необходимые для их жизнедеятельности питательные вещества, ей отдают продукты своего обмена. В том крошечном мирке, который окружает клетку, недопустимы бури и катастрофы, неожиданные изменения, непредвиденные сдвиги. Здесь царит относительный покой, залог «свободной», т.е. в какой-то мере независимой от внешних воздействий, жизни.

Пусть меняются условия окружающего мира, пусть повышается и падает температура воздуха, колеблется атмосферное давление, нарастает влажность, усиливается радиация — во внутренней среде организма, к которой относится и микросреда органов и тканей, все остается на одном уровне.

Постоянство внутренней среды, конечно, не представляет собой какую-то абсолютную величину. Оно в достаточной степени относительно, ибо в живом организме нет и не может быть неколеблющегося равновесия. Для живой системы равновесие смертельно. Жизнь — это отрицание неподвижного, застывшего равновесия. Состав и свойства внутренней среды постепенно меняются, сдвигаются и снова приходят к некоторой средней величине. Но эта средняя сохраняется на каком-то определенном уровне, и колебания ее совершаются в наиболее благоприятных для жизни границах. Благодаря устойчивости состава своей внутренней среды, человек может переходить из одного внешнего окружения в другое. Он сохраняет эту устойчивость в Арктике и на экваторе, на дне океана и в стратосфере, на вершине Эльбруса и у берега моря. Извне и изнутри на организм постоянно действуют разнообразные «возмущающие» факторы. Прием пищи, время дня и ночи, атмосферное давление, различные внешние раздражители (например свет, звуки, запахи) неизбежно вызывают характерные сдвиги в составе и свойствах крови и тканевой жидкости. Но эти сдвиги, благодаря мощной системе регулирующих приспособлений, тут же сглаживаются, выравниваются, иногда предупреждаются.

Как указывает У. Кеннон, организм отличается необычайной стабильностью, несмотря на то что состоит из крайне неустойчивых и чувствительных к различным воздействиям элементов. Вся его жизнедеятельность протекает на определенном практически неизменном уровне. Отдельные части нашего тела устойчивы потому, что постоянна окружающая их жидкая основа (fluid matrix). Это постоянство регулируется автоматически. Поскольку состав и свойства внутренней среды организма однородны и противостоят более или менее значительным колебаниям, отпадает необходимость в бесчисленных специальных приспособлениях, поддерживающих устойчивую деятельность отдельных органов и физиологических систем. Поэтому постоянство внутренней среды следует рассматривать как чрезвычайно экономичное устройство.

Гомеостаз

Уже не один десяток лет крылатая фраза Клода Бернара — «Постоянство внутренней среды организма — залог его свободной и независимой жизни» — является источником почти необозримого числа экспериментальных исследований и теоретических обобщений. Но лишь с конца 20-х годов нашего столетия после того, как Кеннон сформулировал свое представление о гомеостазе, проблема постоянства внутренней среды организма приобрела не только общебиологическое и медицинское, но и глубокое философское звучание.

Под гомеостазом следует понимать относительную устойчивость внутренней среды и физиологических функций организма (кровообращения, дыхания, пищеварения, обмена веществ и т.д.). Это система безупречно действующей автоматической стабилизации жизненных процессов.

Понятие гомеостаза не разъясняет сущности явления. Оно лишь отражает тот факт, что при самых разнообразных условиях и потребностях основные физические и химические параметры состава и свойств внутренней среды организма сохраняют удивительное постоянство. При этом даже значительные «возмущающие» воздействия вызывают неожиданно малые и лишь временные колебания, после чего вскоре восстанавливаются нормальные взаимоотношения.

Гомеостаз — обязательное условие существования всех млекопитающих. Известно огромное число разнообразных механизмов, определяющих постоянство внутренней среды и физиологических функций; оно обеспечивается сложной системой приспособительных реакций, направленных на ограничение влияния внешних воздействий, способных вызвать нарушение гомеостаза, действующих постоянно и неизменно, хотя и в разной степени и с различной интенсивностью. Но, возникая, они встречают каждый раз противодействие со стороны защитных, компенсирующих систем организма. Благодаря этому состав, физико-химические и биологические свойства внутренней среды сохраняются на одном уровне.

Обмен веществ в организме нельзя уподобить сгоранию угля в топке паровоза или бензина в моторе автомобиля. В организме постоянно, непрерывно, ни на минуту не прекращаясь, протекают одновременно тысячи реакций, совершенно точно согласованных и взаимосвязанных. Все они совершаются таким образом, что концентрация необходимых для нормальной жизнедеятельности веществ — глюкозы, аминокислот, солей, микроэлементов — находится примерно на одном и том же уровне, наиболее благоприятном для организма.

Как часто врачам приходится выслушивать жалобы на плохое самочувствие, вызванное переменой погоды, снижением атмосферного давления, повышенной влажностью, а иногда и незначительными волнениями, огорчениями, заботами. Особенно чувствительны к этим сдвигам в привычной обстановке пожилые люди, лица, страдающие расстройствами деятельности нервной системы, сердечно-сосудистого аппарата и т.д. Повышение кровяного давления, раздражительность, бессонница, мигрени и многие другие болезненные состояния возникают нередко при незначительных внешних воздействиях, которых здоровый человек даже не замечает.

А не замечает он их потому, что любое нарушение состава крови мгновенно исправляется и выравнивается многочисленными регуляторными приспособительными механизмами, которыми природа (даже с некоторым избытком) обеспечила организм.

Наш организм — очень сложная самоуправляемая лаборатория. В течение миллионов, если не миллиардов лет, создавались и отшлифовывались системы, поддерживающие постоянство среды и физиологических функций организма. Предположим, что человек поволновался или — приведем другой пример — упал и разбил колено. Колено болит, пострадавший нервничает, трет ушибленную ногу. Это чрезвычайное происшествие, при котором происходит мобилизация резервных сил организма, в первую очередь — симпатического отдела вегетативной нервной системы. В крови нарастает содержание адреналина, возбуждающего, тонизирующего организм, повышающего активность большинства его органов. Под влиянием адреналина усиливаются и учащаются сокращения сердца, суживаются сосуды, нарастает кровяное давление, повышается содержание сахара в крови. Адреналин стимулирует свертывание крови, снимает утомление мышц.

Одновременно многочисленные чувствительные приборы внутренних органов — интерорецепторы, регистрирующие едва заметные колебания в составе внутренней среды, сигнализируют в центральную нервную систему, что «стрелки приборов сдвинулись», что нормальный режим системы нарушен.

И здесь срабатывает система обратной связи. Это то, что мы называем регуляцией, вернее — саморегуляцией функций. Стремясь выравнять наступивший сдвиг во внутренней среде, не допуская существенных отклонений от средней постоянной величины, организм начинает усиленно вырабатывать вещества, действие которых во многих отношениях противоположно, антагонистично действию адреналина. К ним относятся инсулин, ацетилхолин, в известной мере также серотонин, гистамин. Активируется другой отдел вегетативной нервной системы — парасимпатический. Кровяное давление постепенно снижается, сосуды расширяются, сердце замедляет свой ритм, уровень сахара крови возвращается к норме. Организм быстро отрегулировал возникшие сдвиги, и все вернулось к исходному уровню.

На этот раз болевое раздражение сыграло роль «возмущающего фактора», нарушившего гомеостаз на короткий период времени. Боль прошла (могла и не пройти), гомеостаз восстановился. Болевой сигнал был необходим, он заставил человека принять необходимые меры для защиты организма от последствий травмы. Гомеостатические механизмы оказались прочными и в достаточной степени надежными.

Гуморальная регуляция

Каждый организм, безразлично — одноклеточный или многоклеточный, является единым целым. Все его органы тесно связаны друг с другом и управляются общим, точным, слаженным механизмом. Чем выше развит организм, тем сложнее и тоньше устроена, тем большее значение имеет для него нервная система. Но в организме существует и так называемая гуморальная регуляция и координация работы отдельных органов и физиологических систем. Она осуществляется при помощи особых высокоактивных химических веществ, накопляющихся в крови и тканях в процессе жизнедеятельности организма.

Клетки, ткани, органы выделяют в окружающую тканевую жидкость продукты своего обмена веществ, так называемые метаболиты. Во многих случаях это — простейшие химические соединения, конечные продукты последовательных внутренних превращений, протекающих в живой материи. Образно выражаясь, это «отходы производства». Но нередко такие отходы обладают необычайной активностью и способны вызвать целую цепь новых физиологических процессов, образование новых химических соединений и специфических веществ.

К числу более сложных продуктов обмена относятся и гормоны, выделяемые в кровь железами внутренней секреции (надпочечниками, гипофизом, щитовидной железой, половыми железами и т.д.), и медиаторы — передатчики нервного возбуждения. Это сильнодействующие химические вещества, обычно довольно сложного состава, участвующие в подавляющем большинстве жизненных процессов. Они оказывают самое решительное влияние на разные стороны деятельности организма: действуют на психическую деятельность, ухудшают или улучшают настроение, стимулируют физическую и умственную работоспособность, возбуждают половую активность. Любовь, зачатие, развитие плода, рост, созревание, инстинкты, эмоции, здоровье, болезни проходят в нашей жизни под знаком эндокринной системы.

Вытяжки из желез внутренней секреции и химически чистые препараты гормонов, искусственно полученные в лаборатории, применяются при лечении различных заболеваний. Инсулин, кортизон, тироксин, половые гормоны продаются в аптеках. Очищенные и синтетические гормональные препараты приносят огромную пользу людям. Учение о физиологии, фармакологии и патологии органов внутренней секреции превратилось за последние годы в один из важнейших разделов современной биологии.

Но в живом организме клетки эндокринных желез выбрасывают в кровь не химически чистый гормон, а комплексы веществ, содержащие сложные продукты обмена (белкового, липоидного, углеводного), тесно связанные с активным началом и усиливающие или ослабляющие его действие.

Все эти неспецифические вещества принимают самое активное участие в гармоническом регулировании жизненных функций организма. Поступая в кровь, лимфу, тканевую жидкость, они играют важную роль в гуморальной регуляции физиологических процессов, осуществляемой через жидкие среды.

Гуморальная регуляция тесно связана с нервной и образует совместно с ней единый нейро-гуморальный механизм регуляторных приспособлений организма. Нервные и гуморальные факторы столь тесно переплетаются друг с другом, что всякое противопоставление их недопустимо, как и недопустимо расчленение процессов регуляции и координации функций в организме на автономные ионные, вегетативные, анимальные компоненты. Все эти виды регуляции настолько тесно связаны друг с другом, что нарушение одного из них, как правило, дезорганизует и остальные.

На ранних этапах эволюции, когда нервная система отсутствует, взаимосвязь между отдельными клетками и даже органами осуществляется гуморальным путем. Но по мере развития нервного аппарата, по мере его совершенствования на высших ступенях физиологического развития гуморальная система все больше и больше подчиняется нервной.

Образующиеся под влиянием нервных импульсов разнообразные продукты обмена веществ (метаболизма), известные под названием метаболитов, в свою очередь могут действовать как раздражители на клетки органов или окончания чувствительных нервов, вызывая рефлекторным путем определенные физиологические, а иногда и патологические процессы.

Влияние нервной системы на химические превращения в органах и на образование биологически активных веществ подробно изучено и ни у кого не вызывает сомнений, но далеко не всегда учитывается влияние, оказываемое химическими соединениями, образующимися в организме, на состояние самой нервной системы. Деятельность головного и спинного мозга зависит от кровоснабжения и обмена веществ в самих нервных клетках и нервных волокнах, от химического состава и физико-химических свойств их микросреды. Здесь имеет место теснейшая связь, взаимная обусловленность жизненных явлений.

Медиаторы

Катехоламины. Ацетилхолин

Мысль о том, что передача возбуждения с нервного окончания на клетки органов осуществляется при помощи химических веществ, возникла уже давно. Но доказано это было только в 20-х годах нашего столетия. Вещества, образующиеся при возбуждении, получили название медиаторов (трансмиттеров) или передатчиков нервного возбуждения. Место их накопления — окончания нервных волокон, где они появляются в тот момент, когда нервный импульс приходит в рабочий орган, например в мышцу или железистую клетку. Они образуются в синапсах, связывающих между собой нервные клетки центральной нервной системы, в периферических нервных узлах, а также в нервных стволах.

Переход возбуждения с одной клетки на другую является необычайно сложным процессом, тонкий механизм которого довольно подробно изучен.

При электронно-микроскопическом исследовании четко обнаруживается, что синапс состоит из двух соприкасающихся поверхностей, одна из которых принадлежит аксону, другая — дендриту или телу клетки. При увеличении в несколько десятков тысяч раз синапс представляется в виде щели, шириной примерно в 200 А (ангстрем — одна стомиллионная доля сантиметра). Поверхность аксона, обращенная к синапсу, получила название пресинаптической мембраны (оболочки), а дендрита — постсинаптической.

В окончании аксона электронный микроскоп обнаруживает целое скопление крошечных пузырьков (везикулов), наполненных определенным химическим веществом. Вещество это — передатчик, медиатор, посредник нервного возбуждения, осуществляющий переход импульса через синапс.

Чаще всего это ацетилхолин или норадреналин, иногда серотонин, гамма-аминомасляная кислота и т.д. Вопрос о химической регуляции функций требует специального рассмотрения. Пока что констатируем факт: передача нервного возбуждения с нейрона на нейрон, с нервного окончания на орган-исполнитель происходит при участии медиаторов. Это очень важное обстоятельство, поверить в реальность которого очень долго не могли, а может быть и не желали физиологи и биохимики.

Без всякого преувеличения можно сказать, что открытие химической медиации явилось одним из наиболее блестящих, как принято говорить, «делающих эпоху», открытий биологии XX века.

Различные нейроны — в зависимости от их расположения, физико-химических свойств, обмена веществ, физиологических функций — возбуждаются или, наоборот, прекращают свою деятельность (затормаживаются) под влиянием различных медиаторов.

Отсюда и возникло представление, что существуют возбуждающие и тормозящие медиаторы. Этому до сих пор окончательно не решенному вопросу было посвящено немалое количество экспериментальных работ и теоретических споров. Надо думать, что одни и те же химические вещества, в зависимости от условий, могут вызывать как возбуждение, так и торможение функций.

Нервный импульс представляет сложнейший физико-химический процесс, связанный с перемещением некоторых минеральных веществ, в частности ионов калия и натрия. В состоянии покоя ионы калия находятся преимущественно внутри нервной клетки, ионы натрия на ее наружной поверхности. В протоплазме нервных клеток ионов калия примерно в 30—40 раз больше, чем в окружающей клетку тканевой жидкости, ионов же натрия — в 8—10 раз меньше. В соответствии с этим внутри клетки преобладают отрицательные электрические заряды, вне ее — положительные. В тот момент, когда нервный импульс приходит в окончание аксона (так называемую синаптическую бляшку), пузырьки, содержащие медиатор, лопаются. Ацетилхолин или норадреналин изливаются в синаптическую щель и изменяют проницаемость постсинаптической мембраны. Это ведет к тому, что ионы калия устремляются из клетки и располагаются на ее поверхности, обращенной к щели, а ионы натрия входят в клетку. Электрический заряд мембраны мгновенно изменяется, возникает разница потенциалов, и импульс переходит с аксона одной клетки на дендрит другой. Как только импульс прошел синапс, медиатор разрушается, ионы калия снова поступают в клетку, а ионы натрия выходят из нее.

Для того чтобы понять, как действуют медиаторы, предпримем небольшую прогулку в физиологическую лабораторию и проделаем несколько простых, но весьма показательных опытов.

Проще всего использовать для этой цели лягушку. Не случайно ряд законов жизнедеятельности организма был изучен именно на этом неприхотливом и очень удобном для эксперимента животном. Деятельность сердца лягушки можно изучать в течение нескольких суток, если питать его вместо крови искусственным раствором солей (так называемой жидкостью Рингера), по составу своему напоминающим плазму крови.

Эту жидкость после того, как она прошла через сердце, можно собрать в стаканчик и подействовать ею на сердце другой лягушки.

Напомним, что сердцем управляют два нерва: один, замедляющий его деятельность,— блуждающий нерв, другой, усиливающий и ускоряющий его,— симпатический.

При раздражении блуждающего нерва слабым электрическим током сила сердечных сокращений уменьшается, ритм их замедляется, в то время как раздражение симпатического нерва усиливает их и учащает деятельность сердца.

Теперь, после этих предварительных замечаний перейдем к опыту.

Начнем с раздражения блуждающего нерва. Мы сразу заметим, что сердце стало сокращаться медленно, что сила отдельных сокращений уменьшилась. Все это открыто много лет назад. Но имеется и кое-что новое в этом опыте. Если жидкостью Рингера, оттекающей от такого сердца, подействовать на свежее сердце другой лягушки, оно тоже начнет медленнее и слабее сокращаться. По-видимому, в жидкости появились вещества, подавляющие работу сердца.

Изменим условия опыта. Будем раздражать симпатический нерв. Сердце ускорит и усилит свою деятельность, а под воздействием оттекающей от него жидкости свежее сердце тоже начнет сильнее и быстрее сокращаться.

Следовательно, медиаторы, образовавшиеся в нервных окончаниях, передают возбуждение с нерва на рабочий орган. Поэтому они и называются передатчиками нервного возбуждения. Эти опыты были поставлены в начале 20-х годов нашего столетия австрийским ученым Леви, впоследствии Нобелевским лауреатом, и послужили началом учения о химической передаче нервного возбуждения.

В настоящее время установлено, что вещества, накапливающиеся в физиологическом растворе поваренной соли, или в жидкости Рингера, при раздражении блуждающего нерва близки к ацетилхолину, а вещества, образующиеся при раздражении симпатического нерва,— к адреналину.

Наряду с другими биологически активными веществами, медиаторы, поступая в кровь, принимают участие в регуляции и координации физиологических процессов. Из этого следует, что необходимо различать их роль в медиации и регуляции.

Ацетилхолин — медиатор парасимпатической системы является сложным эфиром холина и уксусной кислоты. Он образуется при участии синтезирующего фермента — холинацетилазы, активность которого в клетках изменяется под влиянием условий среды и тканевого обмена. Ацетилхолин нестоек, и срок его существования крайне ограничен. Выполнив свою задачу, ацетилхолин, образовавшийся в нервных окончаниях, мгновенно расщепляется под влиянием фермента холинэстеразы на свои составные части (уксусную кислоту и холин). До сих пор принято было считать, что ацетилхолин приспособлен для выполнения ограниченных задач и действие его сводится к передаче возбуждения с нерва на эффекторную клетку. Но теперь, в значительной степени работами нашей лаборатории, установлено, что неиспользованный при передаче возбуждения ацетилхолин поступает из органов и тканей в кровь и принимает активное участие в гуморальной регуляции функций. Его действие на клетки сходно с действием парасимпатических нервов. В крови он захватывается эритроцитами и разносится током крови по всему организму. При определенных физиологических ситуациях ацетилхолин переходит из эритроцитов в жидкую часть крови и вызывает парасимпатические реакции. Количество свободного, активного ацетилхолина в жидких средах организма характеризует состояние (тонус и реактивность) парасимпатической нервной системы.

Иначе обстоит дело с медиаторами симпатического ряда — симпатинами. Доказано, что симпатические реакции в организме протекают при участии целой группы веществ, известных под общим названием катехоламинов. Катехоламины — в одно и то же время гормоны и медиаторы симпато-адреналовой системы. С каждым годом все отчетливее выявляется их роль в приспособительных реакциях организма, в обмене веществ, в деятельности мышц и сердца, в кровоснабжении органов, эмоциональном возбуждении, возникновении и степени болевого ощущения.

Основной, ведущий представитель катехоламинов, наиболее известный и подробно изученный,— адреналин. Он образуется в мозговом слое надпочечников и содержание его во внутренней среде организма характеризует состояние этой важнейшей эндокринной железы нашего организма. Его непосредственный предшественник, отличающийся от него отсутствием одной метильной группы (CH₃),— норадреналин — обладает функциями гормона мозгового слоя надпочечников и медиатора центральных и периферических отделов симпатической нервной системы. Долгие споры о природе симпатинов можно считать законченными. Норадреналин выделяется окончаниями симпатических нервов и после выполнения своей функции — передачи нервного возбуждения — вновь захватывается этими окончаниями.

В 1933 г. бельгийский ученый Бакк высказал предположение, что симпатины в одних случаях являются адреналином, в других — норадреналином. Советский биохимик А. М. Утевский предположил, что симпатины — сложная система адреналина, норадреналина и промежуточных продуктов их обмена. Но в настоящее время установлено, что симпатическая медиация осуществляется с помощью только норадреналина. Предшественник норадреналина дофамин — медиатор симпатических образований в центральной нервной системе. Его отсутствие или недостаточное образование в определенных участках головного мозга приводит к тяжелому заболеванию, известному под названием паркинсонизма. Катехоламины образуются в организме из аминокислот, путем последовательного превращения фенилаланина в тирозин и дигидрооксифенилаланин (ДОФА). Помимо прямого медиаторного действия, и катехоламины, и ацетилхолин, поступая в кровь и тканевую жидкость, принимают самое активное участие в гуморальной регуляции функций. Они оказывают необычайно сильное влияние на ход физиологических процессов в организме, действуя и на специфические химиорецепторы и на клетки органов и тканей. При этом содержание их в крови ничтожно, а активность необычайно высока.

Возьмем обычную медицинскую пиявку и вырежем у нее из спины кусочек мышцы. Если погрузить этот кусочек в раствор ацетилхолина в разведении 1:200 000 000, пиявка начнет сокращаться. Она отвечает на незначительное количество ацетилхолина, содержащееся в жидкости Рингера, в крови, в вытяжках из тканей.

Какое же значение имеют медиаторы для передачи нервного импульса? Этому вопросу посвящено бесчисленное количество экспериментальных работ, выполненных во всех лабораториях мира. Еще в 1924 г. казанский физиолог А. Ф. Самойлов высказал предположение, что нервы передают возбуждение на мышцу посредством каких-то химических веществ. Вслед за ним к такому же выводу пришел выдающийся английский физиолог Ч. Шеррингтон. То, что казалось полстолетия назад лишь мало обоснованным предположением, сегодня излагается во всех учебниках физиологии как установленный и не подлежащий сомнению факт. Мало того, в дальнейшем удалось показать, что нервные стволы не являются пассивными проводниками импульсов. При возбуждении они выделяют специфические активные вещества, имеющие большое значение для передачи возбуждения. Медиаторы образуются как при движении нервного импульса из нервного центра к органу исполнителю, так и при сигнализации с периферии в центры. Они выделяются нервными окончаниями при поступлении импульса в эффекторную клетку и аксонами нейронов при синаптической передаче.

Центростремительные нервные импульсы, возникшие в кожном рецепторе, проникают через задние корешки в спинной мозг, зрительные бугры и кору головного мозга. Возбуждение одних клеток вызывает в свою очередь последовательную активацию других. Возбужденная нервная клетка выделяет специфические продукты обмена веществ (ацетилхолин, норадреналин, серотонин), которые, действуя через соответствующие синапсы на соседние клетки, в свою очередь усиливают или ослабляют их деятельность. Таким образом, возникает длинная полисинаптическая цепь, по которой нервный импульс передается от клетки к клетке, с рецептора в центральную нервную систему и из нее в эффектор. А использованный медиатор разрушается, становится неактивным либо поступает в кровь и принимает участие в регуляции функций.

Чрезвычайно важное значение для химической регуляции функций имеет взаимодействие медиатора с рецептором. Рецептор, принимающий центробежные нервные импульсы, можно рассматривать как устройство, через которое специфическая информация поступает из нервных окончаний в клетку-исполнительницу. Одни рецепторы отвечают на действие ацетилхолина (холинорецепторы разного типа — М и Н), другие — катехоламинов (адренорецепторы альфа и бета), третьи — серотонина и т.д. Работами многих исследователей, в том числе и советских, установлено, что чувствительность рецепторов, их способность приходить в состояние возбуждения под влиянием одного или нескольких медиаторов в значительной мере определяет физиологические процессы, протекающие в клетках и органах. Так, например, при экспериментальной гипертонии у животных чувствительность адренорецепторов к адреналину увеличивается в 2,3 раза, а к норадреналину — в 3,2 раза. Следовательно, одно и то же количество медиатора может вызвать у животного, страдающего гипертонией, более значительное повышение кровяного давления, чем у здорового.

В центральной нервной системе передача возбуждения с одной клетки на другую также совершается при участии медиаторов. В различных участках головного и спинного мозга в качестве передатчиков нервного возбуждения действуют разнообразные химические соединения — адреналин, норадреналин, дофамин, ацетилхолин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота, глютаминовая кислота и др. Набор определенных медиаторов характерен не для отдельных структурных образований мозга, а для функциональных систем, в которые могут входить различные по своему строению нервные образования, объединенные для выполнения какого-либо действия.

На Международном физиологическом конгрессе в Токио (1965 г.) возник вопрос, какие же вещества, образующиеся в центральной нервной системе, следует считать медиаторами?

Доказательством медиаторной роли того или другого химического вещества можно считать наличие его в телах нейронов и, особенно, в окончаниях аксонов, способность синтезироваться внутри нервных клеток, присутствие синтезирующих и расщепляющих его ферментов, существование связанных, неактивных форм. Медиаторы должны освобождаться при нервных импульсах, даже вызванных электрическим током.

Тонкие методы электронной микроскопии, гистохимии, ультрацентрифугирования и т.д. позволили сделать важные выводы о существовании в центральной нервной системе многочисленных ансамблей нейронов, каждый из которых имеет не только особые, свойственные лишь ему биохимические, но и физиологические свойства. В нервной ткани постоянно происходит образование и распад разнообразных химических передатчиков. Одни из них обладают возбуждающими, другие — тормозящими свойствами, т.е. существуют, по мнению ряда исследователей, медиаторы, как усиливающие, так и подавляющие деятельность отдельных нервных образований.

Доказано существование в мозгу, по крайней мере, трех биохимических нейронных систем — адренергической, холинергической и серотонинергической. В первой передача нервного возбуждения осуществляется норадреналином и его предшественником — дофамином, во второй — ацетилхолином, в третьей — серотонином.

Скандинавские исследователи составили даже приблизительную схему распределения этих систем в ткани мозга. Они различают: 1) норадреналиновую нейронную систему, которая локализуется преимущественно в ретикулярной формации ствола мозга, в гипоталамусе, лимбических структурах переднего мозга и в коре больших полушарий; 2) дофаминовую систему — в структурах среднего мозга и подкорковых образованиях (бледном шаре); 3) серотониновую нейронную систему, проходящую через средний мозг к гипоталамусу и лимбическим структурам переднего мозга.

Холинергические системы расположены в глубоких слоях коры мозга, в подкорковых структурах, в гипоталамусе (преимущественно переднем) и в ретикулярной формации мозгового ствола. Советский ученый И. В. Орлов, используя тонкую методику отведения электрических потенциалов от отдельных нейронов головного мозга, показал, что 35,7% обследованных клеток ретикулярной формации отвечают лишь на болевое раздражение. При этом оказалось, что 34% из них реагировали на действие ацетилхолина, норадреналина и серотонина, 20,6% отвечали на инъекцию ацетилхолина и норадреналина, 14,7 % — норадреналина и серотонина, 8,8% — ацетилхолина и серотонина. Лишь 11,8% клеток не давали реакции на химические раздражения, 2,8% реагировали только на ацетилхолин и 7,3% — только на норадреналин. Исследования эти представляют особый интерес. Они показывают, что в ретикулярной формации ствола мозга существуют специальные «болевые» клетки, возбуждающиеся под влиянием одного или нескольких медиаторов.

Гистамин

Одним из наиболее важных биологически активных веществ, образующихся в организме и имеющих непосредственное отношение к проблеме боли, является гистамин. Химическое строение его хорошо изучено. В известной мере гистамин можно считать медиатором. Но действие его значительно сложнее и шире, чем передача нервного возбуждения.

Гистамин содержится в спорынье (маточных рожках), из которой его получают для научных и фармакологических целей.

Интерес к гистамину необычайно возрос с тех пор, как его удалось выделить почти из всех органов человека и животных. Он постоянно содержится в крови, но количество его не превышает 0,05—0,06 мг на 1 л жидкости. Зато из 1 кг бычьего легкого удается извлечь 30 мг, а из 1 кг печени — 2,5 мг гистамина. Некоторые авторы утверждают, что 1 кг легких взрослого человека содержит до 70 мг гистамина, а 1 кг кожи человека — 30 мг. Много гистамина в селезенке кролика, в сердце коровы, в нервах человека и животных. Но этот гистамин неактивен. Он связан белками и не в состоянии проявить свое действие, пока не освободится из связанной формы. Именно освобождение гистамина играет важнейшую роль в возникновении многих болезненных состояний.

Гистамин образуется в организме из аминокислоты— гистидина. Под влиянием фермента, гистидин-декарбоксилазы, аминокислота гистидин превращается в гистамин. Чем активнее фермент, тем интенсивнее он образует гистамин, тем большие количества этого продукта поступают в кровь и ткани. По мере образования гистамин связывается тканями, превращаясь в неактивную форму, либо разрушается ферментом-окислителем, известным под названием диаминоксидазы, или гистаминазы.

Образование гистамина происходит во многих органах и тканях, например в печени, почках, поджелудочной железе, но особенно интенсивно в кишечнике, где оно осуществляется при весьма деятельном участии кишечных бактерий.

Небольшое количество гистамина поступает в организм с пищей — с молоком, мясом, некоторыми овощами (шпинатом, помидорами и др.).

Хотя свободного гистамина в организме сравнительно немного, действие его необычайно многообразно и охватывает самые различные физиологические процессы и функции. Под влиянием гистамина повышается проницаемость сосудистых стенок, расширяются кровеносные капилляры, суживаются артерии, снижается кровяное давление, усиливается слезотечение, уменьшается выделение мочи.

В здоровом организме гистамин участвует во многих физиологических процессах, регулируя деятельность органов, стимулируя их в одних случаях и ослабляя в других. Как неотъемлемая составная часть входит он в комплекс биологически активных веществ, циркулирующих в крови или находящихся в тканях. Без участия гистамина не может осуществляться гуморальная регуляция функций.

Гистамин — один из сильнейших возбудителей желудочной секреции. В клинике внутренних болезней широко применяется гистаминовая проба, которая позволяет решить вопрос о состоянии желез желудка. Если после введения гистамина в кровь желудочный сок не выделяется, то, следовательно, слизистая желудка атрофирована и железы ее либо вовсе отсутствуют, либо потеряли способность вырабатывать соляную кислоту и переваривающие пищу ферменты; это позволяет врачу отличить органические изменения в желудке от функциональных.

В последнее время очень много говорят о роли гистамина в возникновении язвенной болезни желудка. По-видимому, повышенная кислотность желудочного сока в значительной мере связана с высоким содержанием гистамина в крови и тканях.

При подкожной инъекции гистамина резко повышается функция мозгового слоя надпочечников. Гормон этих желез — адреналин — поступает в кровь и вызывает ряд характерных сдвигов в деятельности организма. В клинической практике для того, чтобы проверить, нет ли у больного злокачественной опухоли надпочечника — феохромоцитомы, вводят небольшое количество гистамина. Если действительно имеется феохромоцитома, она начинает выбрасывать в кровь свои, во много раз превышающие норму запасы адреналина, что позволяет поставить диагноз этого заболевания с большой долей вероятности.

Каждому из нас приходилось встречать людей, особо чувствительных к некоторым обычным, ничем не примечательным воздействиям на организм. Одни не выносят запаха хвои, другие — свежего сена, третьи — масляной краски. Сколько раз мы слышим, что один из наших знакомых необычайно чувствителен к творогу, другой — к землянике, третий — к ракам и т.д. Стоит им только поесть блюдо, изготовленное из «неугодных» организму продуктов, как кожа у них покрывается сыпью или волдырями, возникает мучительный зуд, отекают отдельные участки тела (лицо, веки, кисти рук), а иногда начинаются приступы какого-то странного беспокойства, крапивницы, мигрени, насморка, бронхиальной астмы, лихорадки. Все эти состояния — разнообразные проявления аллергии, связанные с нарушениями гистаминового обмена.

Под влиянием сложных и многообразных процессов, совершающихся в организме, вызванных некоторыми воздействиями окружающего нас мира, например охлаждением, перегреванием, ожогом солнечными лучами, введением некоторых фармакологических препаратов, гистамин освобождается из связанной формы. Переполненные гистамином тканевые депо — эти «склады», насыщенные неактивным, связанным гистамином,— начинают опорожняться. В кровь поступает свободный и весьма агрессивный гистамин. Он повышает проницаемость сосудов, расширяет капилляры, снижает давление крови, усиливает секрецию желудочного сока...

Опустевшие депо быстро заполняются вновь образовавшимся гистамином, который в свою очередь может легко освободиться и перейти в кровь. Этому «гистаминовому наводнению» организм противопоставляет мощную систему обороны. Но в некоторых случаях поступление превышает разрушение, и тогда-то возникает многообразное болезненное состояние, которое врачи называют аллергическим.

Разумеется, нельзя ставить знак равенства между аллергией и гистамином. Проявления аллергии не сводятся к действию одного только гистамина, к гистаминовому отравлению. Но, как правило, без его участия не возникают аллергические явления.

Гистамин действует в организме при разведении в десятки миллионов раз. Тысячные доли миллиграмма способны вызвать сокращение изолированной кишки морской свинки. Накопление сравнительно небольших количеств гистамина в крови человека вызывает у него тяжелые нарушения самочувствия, возникновение самых неожиданных расстройств.

Фармакологическая промышленность наших дней синтезировала несколько десятков препаратов противогистаминного действия (антигистамины). При введении в организм они препятствуют проявлению его токсических свойств. Это очень легко доказать в лабораторном опыте. Если морской свинке ввести димедрол, а затем четырехкратную смертельную дозу гистамина, свинка остается в живых.

В разных странах Европы и Америки можно приобрести эти препараты. В СССР — это димедрол, диазолин; за границей — антерган, супрастин, пипольфен, антистин. Механизм их действия сложен и не всегда ясен. В основном противогистамины блокируют чувствительные к гистамину тканевые элементы. Они как бы закрывают цель, в которую «бьет пуля» гистамина. Разные препараты действуют по-разному. Одни из них подавляют ферменты, образующие гистамин из гистидина, другие активируют разрушение гистамина, третьи препятствуют выходу связанного гистамина «на свободу». В определенной степени все антигистамины влияют на центральную и периферическую нервную систему. Положив таблетку димедрола на язык, мы чувствуем легкую анестезию, а проглотив ее — засыпаем глубоким сном, как от сильно действующего снотворного.

Противогистамины получили огромное значение в связи с проблемой лучевой болезни. Работами многих ученых доказано, что под влиянием ионизирующей радиации, в том числе и космических лучей, в крови и тканях резко нарастает количество гистамина. А там, где имеется гистамин,— нужны противогистамины.

Выбор препарата в каждом отдельном случае зависит и от характера заболевания, и от наличия препарата в продаже и, в известной степени, от опыта врача и индивидуальных особенностей больного.

Появление противогистаминных препаратов на фармакологическом рынке сыграло огромную роль в лечении многих заболеваний. Последние годы принесли неожиданное открытие. Оказалось, организм вырабатывает собственные, естественные противогистамины. Тонкими лабораторными исследованиями удалось показать, что кровь здорового человека способна нейтрализовать, обезвредить добавленный к ней гистамин. Открытие это принадлежит французскому ученому Парро, который дал описанному им явлению название гистаминопексии, а самый эффект обезвреживания гистамина назвал гистаминопексическим.

Феномен гистаминопексии обусловлен наличием в нормальной сыворотке крови особого белка — плазмапексина I, который по своему химическому строению относится к псевдо-гамма-глобулинам. Содержание его в крови равно 0,4—0,7 % всех белков сыворотки. Плазмапексин связывает не только гистамин, но также и другие биологически активные вещества (серотонин, ацетилхолин, окситоцин). Однако он не связывает брадикинин — вещество, имеющее непосредственное отношение к возникновению боли, о котором мы еще не один раз будем говорить.

В дальнейшем было установлено, что отсутствие гистаминопексии в сыворотке больных с различными аллергическими заболеваниями зависит не только от отсутствия плазмапексина I, но и от появления в крови плазмапексина II, не способного связать гистамин в крови, и антипексина, подавляющего связывание гистамина плазмапексином I.

В нашей лаборатории И. Л. Вайсфельд подробно изучила гистаминопексический эффект при различных заболеваниях. Оказалось, что при некоторых формах патологии (аллергических, нервных) сыворотка крови теряет способность связывать добавленный к ней гистамин. Это наблюдается у больных бронхиальной астмой, вазомоторным ринитом, крапивницей. И, хотя содержание в крови свободного гистамина может быть ниже нормы, из-за отсутствия гистаминопексического эффекта он отличается особой активностью и даже в незначительных количествах способен вызывать аллергические явления.

Серотонин (5-окситриптамин)

Приблизительно 25 лет назад три американских ученых — Рапорт, Грин и Пейдж — выделили из бычьей сыворотки вещество, способное повышать кровяное давление. Оно и было названо ими серотонином, т.е. веществом, выделенным из сыворотки (по-латыни serum) и повышающим кровяное давление. За годы, прошедшие с того времени, свойства серотонина подробно изучены и сам он синтезирован. Формула его хорошо известна, но роль в регуляции функций представляется еще довольно спорной.

Можно считать, что серотонин — истинный медиатор. Он отвечает всем требованиям, предъявляемым к этому типу веществ. Подобно катехоламинам и ацетилхолину, серотонин осуществляет передачу импульсов с одной нервной клетки на другую. В головном мозгу имеются группы нейронов, особенно чувствительных к серотонину, деятельность которых связана с его образованием и распадом. Нейроны эти сосредоточены преимущественно в ядрах подбугорья и в среднем мозгу.

В одном литре крови нормального здорового человека содержится приблизительно 0,06—0,2 г серотонина, причем основная масса его находится в тромбоцитах.

В течение многих лет ученые разных стран пытаются разгадать роль серотонина в осуществлении процессов жизнедеятельности отдельных органов или всего организма. В настоящее время известно, что серотонин принимает участие в регуляции деятельности головного и спинного мозга, двигательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, выделительной и многих других физиологических систем. Обычно серотонин находится в тканях в виде связанной, неактивной формы. Под влиянием некоторых воздействий, и особенно при введении различных лекарственных препаратов, например резерпина, серотонин освобождается из связанной формы. Но жизнь его, как правило, непродолжительна. Почти во всех тканях содержится моноаминоксидаза — фермент, довольно быстро инактивирующий серотонин в организме.

В последние годы пристальное внимание исследователей привлекает значение серотонина в возникновении и развитии инфаркта миокарда. И хотя в этом вопросе еще далеко нет полной ясности, при сердечных болях нередко назначают препараты, способные повысить уровень серотонина в крови. Имеются указания, что накопление серотонина в мышце сердца предотвращает развитие инфаркта, что, впрочем, требует проверки. Еще слишком много белых пятен в этой области знания.

Недостаточно изучено также влияние серотонина на вегетативную нервную систему. В одних случаях его действие подобно возбуждению симпатической нервной системы, в других — парасимпатической. Не исключено, что это зависит от дозы введенного препарата, а быть может — от исходного состояния, вернее, настройки центральных и периферических отделов комплексной вегетативно-гуморальной — гормональной системы.

Во многих случаях серотонин обладает противосудорожными и успокаивающими свойствами. Накопляясь в центральной нервной системе, серотонин подавляет ее активность. Не случайно так много внимания уделяет медицинская наука изучению обмена серотонина у больных с различными психическими заболеваниями.

Несомненно также участие серотонина в возникновении целого ряда других заболеваний. Видимо, избыточное содержание его в организме способствует развитию язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Установлено, что в некоторых злокачественных опухолях, например, в феохромоцитоме, можно обнаружить целые «залежи» серотонина. Нередко в моче больных, страдающих злокачественными опухолями, обнаруживается в большом количестве 5-окси-индолуксусная кислота — продукт превращения серотонина.

И, наконец, не последнюю роль играет серотонин в возникновении и развитии болевого синдрома, >>>.

* * *

В заключение несколько замечаний об участии в регуляции функций медиаторов, гормонов, различных химических соединений, образующихся в процессе обмена веществ. Как они осуществляют гуморальную регуляцию функций? Какова их роль в системе гомеостаза?

Исследования последних лет показали, что для изучения состояния вегетативной нервной системы у человека и животных можно использовать методы определения биологической активности крови.

Это значит, что, исследуя содержание в крови некоторых гормонов и медиаторов, например катехоламинов, ацетилхолина, гистамина, серотонина и др., можно получить представление о состоянии и реактивности (т.е. готовности к действию) различных отделов вегетативного аппарата. Высокое содержание в крови адреналина говорит о повышенной активности гормонального отдела симпато-адреналовой системы, а высокий уровень норадреналина — ее нервного отдела.

Накопление в организме ацетилхолина, инсулина, отчасти гистамина и серотонина является показателем энергичной деятельности ваго-инсулярной (парасимпатической) системы.

Общая биологическая активность крови, т.е. влияние, которое она оказывает на определенные функции, органы и ткани (изолированное сердце и кишка лягушки, кровяное давление кошки и кролика, спинная мышца пиявки, прямая мышца живота лягушки и т.д.), зависит от соотношения в ней веществ, возбуждающих симпатические и парасимпатические тканевые элементы.

У здоровых людей биологическая активность крови волнообразно колеблется в довольно узких границах. При этом соотношение гормонов, медиаторов, ферментов, различных солей в крови непрерывно меняется, то повышаясь, то снижаясь. Оно зависит от потребностей организма, различных при тех или иных условиях, а также от состояния последовательно включающихся по мере необходимости регуляторных приборов, основная задача которых сводится к сохранению постоянства внутренней среды.

Нарастание в крови содержания биологически активных веществ одного ряда (например, симпатических) автоматически вызывает накопление веществ противоположного действия (парасимпатических), компенсирующих, уравновешивающих или сглаживающих действие первых. Это — все та же испытанная и проверенная миллионами лет эволюционного развития система гомеостаза.

Чрезвычайно сложные, постоянно меняющиеся количественные и качественные соотношения биологически активных веществ в жидких средах организма не только отражают, но и определяют состояние различных отделов вегетативной нервной системы. Поэтому правильнее говорить о вегетативно-гуморально-гормональном регуляторном комплексе. Совершенно естественно, что накопление в организме ацетилхолина, вызванное его усиленным новообразованием, освобождением из связанной формы либо недостаточным захватом эритроцитами и белками, низкой активностью расщепляющих ферментов, особой чувствительностью холинорецепторов, создает благоприятную почву для повышения тонуса парасимпатической нервной системы. Напротив, высокое содержание катехоламинов в крови и органах является несомненным показателем симпатической «настройки» вегетативной нервной системы.

При различных заболеваниях регуляторные механизмы начинают действовать с перебоями, своевременно не включаются и вызывают извращенные реакции. Взаимоотношения между нервными, гуморальными и гормональными механизмами нарушаются, результатом чего является возникновение длительных или кратковременных состояний расстройства регуляции в виде вегетативных приступов, нарушения сна и бодрствования, разнообразных болезненных явлений, происхождение которых требует в каждом отдельном случае специальной расшифровки.

Мозговой барьер

Одновременно с «телеграфной» передачей от рецепторов по нервам в центральную нервную систему через кровь идут более, медленные «письменные» донесения об опасности, о раздражении, о повреждении. Физиологическая информация поступает в мозг не только по нервным путям. Через особую защитную систему — так называемый гемато-энцефалический (крове-мозговой) барьер — донесения приходят в мозг также и из крови.

Еще в конце прошлого столетия знаменитый немецкий микробиолог П. Эрлих установил, что некоторым краскам путь в нервную ткань закрыт. Но лишь во втором десятилетии нашего века был поставлен опыт, блестяще подтвердивший эти наблюдения.

Белому кролику ввели в вену довольно большое количество синей краски, так называемого трипанового синего. Тело кролика посинело. Синими стали уши, глаза, губы, лапки. Когда кролика остригли, оказалось, что вся его кожа окрасилась в синий цвет. Животное подвергли анатомическому исследованию. Оно было целиком пропитано краской. Трипановый синий проник во все органы— в мышцы, печень, легкие, почки, кишки. Одни ткани содержали больше краски, другие меньше. Краска не проникла только в мозг животного.

На своем пути она встретила преграду, которая помешала ей попасть в нервные клетки или в жидкость, омывающую головной и спинной мозг, хорошо известную и врачам, и больным,— спинномозговую жидкость.

Многие исследователи в разных лабораториях проверяли этот классический опыт. Вместо трипанового синего животным вводили самые разнообразные вещества — краски, соли, лекарства, гормоны, яды. В последние годы стали вводить радиоактивные изотопы. Выдающийся советский физиолог академик Л. С. Штерн еще в 20-х годах подробно изучила механизм проникновения из крови в мозг различных веществ и впервые ввела в науку название «гемато-энцефалический барьер».

Было установлено, что одни вещества свободно переходят из крови в центральную нервную систему, другие почти полностью задерживаются барьером, третьи проникают в минимальных количествах и могут быть открыты в мозгу и спинномозговой жидкости только при помощи особо чувствительных методов исследования.

Между кровью и центральной нервной системой находится своеобразный физиологический механизм, охраняющий ее и со стороны крови точно так же, как от всяких внешних воздействий ее охраняет прочный костный скелет — череп и позвоночный столб.

Гемато-энцефалический барьер защищает центральную нервную систему от всевозможных чужеродных, ядовитых веществ, проникших в кровь и способных повредить, отравить, разрушить необычайно чувствительные нервные клетки головного и спинного мозга. Барьер как бы стоит на страже мозга, не пропуская из крови различные яды, которые могут оказаться для него смертельными. Такие яды нередко образуются в организме при многих заболеваниях или случайно попадают в ток крови, например при отравлениях.

Конечно, наивно было бы думать, что гемато-энцефалический барьер является абсолютной преградой, как бы бронированной дверью, закрывающей вход в центральную нервную систему. Непроницаемость его относительная и зависит в значительной степени от количества и концентрации находящихся в крови веществ, от состояния организма, от внешних воздействий и ряда других причин, обусловленных раздражениями, поступающими из внешней или внутренней среды.

Опыты с кроликами, в результате которых слизистые оболочки, носы, глаза и уши оказались окрашенными в синий цвет, позволили выявить в организме человека и животных очень важное защитное приспособление, без которого центральная нервная система не могла бы существовать.

* * *

Вирусные энцефалиты, столбняк, сифилис мозга, туберкулезный менингит, прогрессивный паралич...

Кто не слыхал об этих заболеваниях центральной нервной системы? Как трудно, подчас невозможно, бороться за жизнь и здоровье больных, в мозгу которых находится инфекционное начало!

При определенных условиях вирусы сравнительно легко проникают в мозг и спинномозговую жидкость; токсин столбняка имеет особое «влечение» (сродство) к нервной ткани; бледная спирохета — возбудитель сифилиса — тоже находит путь в центральную нервную систему. Но лекарства, которые могли бы уничтожить вирус, нейтрализовать столбнячный яд, убить спирохету, почти не проникают в мозг. Все, чем гордится наука, что было создано десятилетиями упорного труда многих тысяч ученых, оказывается бессильным перед врагом, засевшим в нервной ткани, как бы отгородившимся от всего организма непроницаемой преградой, крепостной стеной, через которую почти не проходят антибиотики и сульфамиды, соединения мышьяка, висмут, йод и лечебные сыворотки.

С тех пор как была изготовлена противостолбнячная сыворотка, число заболеваний столбняком резко снизилось. Эта сыворотка, вовремя введенная при ранениях, предохраняет от заболевания, а во многих случаях и излечивает его, если болезнь своевременно распознана и лечение начато на самых ранних стадиях болезни. Однако несмотря на профилактическое применение сыворотки, обязательное при каждом ранении, угроза столбнячной инфекции еще не изжита. Это показал опыт второй мировой войны, опыт лечения травматических поражений мирного времени.

Если столбняк уже развился, если его яд — столбнячный токсин — проник в нервную систему, связался с нервными клетками, введение противостолбнячной сыворотки в кровь во многих случаях не спасает больного. Поступая в кровь, иногда даже в огромных количествах, сыворотка не приходит в соприкосновение с токсином. На пути ее становится гемато-энцефалический барьер, и человек, заразившийся столбняком, погибает, хотя организм его переполнен защитными веществами — антителами, способными обезвредить с избытком весь токсин, накопившийся в нервных клетках. Но столбнячный яд находится по одну сторону барьера, а противоядие — по другую. Ученые вводили в кровь собаки или лошади огромные количества противостолбнячной сыворотки, а затем впрыскивали в мозг небольшие дозы столбнячного токсина, и животные погибали от тяжелейшего столбняка, хотя организм их был насыщен антителами.

То же самое происходит и при некоторых формах энцефалита. Вирус находится в центральной нервной системе, а антитела не в состоянии проникнуть из крови в мозг и обезвредить его, так как он огражден мозговым барьером.

Организм располагает всеми средствами, необходимыми для полного уничтожения вируса, но не может их подвести к нервной клетке, где живет и размножается возбудитель.

Значит ли это, что центральная нервная система окружена чем-то вроде крепостного вала, за которым господствуют бактерии, вирусы, яды?

Когда-то ученые именно таким образом представляли функцию гемато-энцефалического барьера. Барьер защищает нервные клетки от находящихся в крови вредных для нервной системы веществ, не пропускает в мозг и спинномозговую жидкость случайно попавшие в организм яды или образовавшиеся в процессе обмена ядовитые вещества и попутно задерживает лекарства, необходимые для уничтожения инфекционного начала, проникшего тем или иным путем в центральную нервную систему.

Некоторые исследователи высказывали предположение, что мозг окружен какой-то «решеткой», мелкопористой тканью, сквозь которую проталкиваются молекулы одних веществ, а молекулы других, в зависимости от их величины, либо вовсе не проходят, либо застревают в отверстиях.

Потребовалось немало лет и немало экспериментальных исследований для того, чтобы показать примитивность такого рода представлений. Оказалось, что многие вещества довольно легко проникают в мозг. Нередко из двух введенных одновременно химических соединений, очень близких друг другу по молекулярному строению, одно обнаруживается в нервной ткани, а другое почти полностью в ней отсутствует. Да к тому же далеко не все бактерии, вирусы и токсины беспрепятственно проникают в нервную систему. Барьер существует и для них; им тоже не так просто пробить себе путь через его бастионы.

Но самое интересное заключается в том, что барьер между кровью и мозгом — не единственный в организме. Аналогичные защитные и регулирующие образования существуют во всех органах. Они получили название тканевых, или гисто-гематических, барьеров и могут быть выявлены в печени, легких, сердце, желудочно-кишечном тракте и т.д. Хорошо известен барьер между кровью и тканями глаза (гемато-офтальмический), между кровью и тканями уха (гемато-лабиринтный) и многие другие. Все эти барьеры задерживают одни вещества и легко пропускают другие.

Немецкий физик фон Арденне большое значение в возникновении боли придает состоянию гемато-неврального барьера, т.е. барьера между кровью и нервными волокнами. Этот барьер образуют мембраны, видимые под электронным микроскопом, которые вместе с так называемыми шванновскими клетками окутывают нервные волокна. При нарушении гемато-неврального барьера из крови в нервное волокно беспрепятственно поступает глюкоза. Примером могут служить хорошо известные боли при диабете. Высокое содержание глюкозы в крови и нарушение гемато-неврального барьера — причина этих болей. Введение инсулина, снижающего уровень глюкозы в крови, нередко их снимает.

И в мышцах, и в тканях различных внутренних органов барьерные функции несут тончайшие, неразличимые невооруженным глазом разветвления кровеносных сосудов — капилляры. Стенки их состоят из особых клеток, известных под названием эндотелиальных. Строение капилляров в каждом органе отличается некоторыми особенностями. Их стенки проницаемы для одних веществ и почти непроницаемы для других. Они-то и являются первой линией обороны, передовыми форпостами тканевых барьеров различных органов. Барьерными функциями обладает также соединительная ткань, окружающая капилляры, а в мозгу — сложная нервная ткань, состоящая из особых клеток и нервных волокон, так называемая глия.

Строение капилляров мозга и других органов несколько отличается: стенки их состоят из нескольких слоев ткани и служат надежной преградой между кровью и лежащими в глубине мозга нейронами. Глия представляет уже вторую линию обороны, а оболочка самой нервной клетки — третью. Впрочем, линий обороны в мозгу много. Барьером для циркулирующих в крови веществ являются и оболочки мозга, и некоторые сложные химические соединения, заполняющие щели между клетками капилляров, и сосудистые сплетения желудочков мозга, участвующие в образовании спинно-мозговой жидкости.

Работы последних лет, в том числе и наши исследования, показали, что проницаемость капиллярных стенок неодинакова в различных участках мозга. Гемато-энцефалический барьер не является единым образованием. Скорее он напоминает мозаику из множества взаимосвязанных барьерных механизмов, регулирующих обмен и питание нервных клеток, их ансамблей и отдельных мозговых центров. Так, например, установлено, что в области подбугорья проницаемость барьера выше, чем в других областях мозга. Эта особенность имеет важное значение для тех функций, которые осуществляют нервные клетки подбугровой области головного мозга. Для точной и бесперебойной их работы необходимо, чтобы они получали своевременную информацию обо всех сдвигах во внутренней среде и мгновенно реагировали на получаемые сигналы. Лишь в этом случае система гомеостаза может действовать безупречно. Если вещества, содержащиеся в крови, будут задерживаться барьером, расположенным между кровью и подбугорьем, реакция нервных клеток будет запаздывать или вовсе отсутствовать. Этим, вероятно, и можно объяснить повышенную проницаемость гемато-энцефалического барьера в области подбугорья.

* * *

Для центральной нервной системы постоянство внутренней среды, вернее ее собственной микросреды, имеет особо важное значение. Нервные клетки мозга больше, чем клетки других органов, чувствительны к изменениям в составе и свойствах непосредственной среды, в которой они живут и функционируют. Не случайно природа надежно запрятала их в прочный костный футляр и построила сложнейший по своему анатомическому строению защитный барьерный механизм для того, чтобы они не подвергались каким-либо неожиданным ударам — физическим, химическим — извне или изнутри. А состав и свойства микросреды центральной нервной системы полностью регулируются гемато-энцефалическим барьером.

Таким образом, от состояния барьера зависят химический состав и биологические свойства всей жидкости, в которую как бы погружен мозг. Они отличаются поразительной устойчивостью и почти не изменяются даже при сравнительно глубоких сдвигах в химизме крови. «Химические и физические процессы,— говорит английский физиолог Дж. Баркрофт,— связанные с психической деятельностью, столь деликатны по своему характеру, что рядом с ними изменения, измеряемые термометром или водородным электродом, представляются огромными, катастрофическими. Процессы (вероятно, ритмические) столь деликатные, конечно, требуют для своего упорядоченного развития чрезвычайного постоянства среды, в которой они происходят. Как часто я наблюдал на поверхности тихого озера зыбь, образующуюся вслед за плывущей лодкой, следил за правильностью ее образования и любовался узорами, возникающими при встрече двух таких систем зыби. Но для этого озеро должно быть совершенно спокойно, точно так же, как атмосфера должна быть свободна от атмосферных явлений, когда вы наслаждаетесь тонкой передачей симфонии. Предполагать высокое интеллектуальное развитие в среде, свойства которой не стабилизованы,— это значит искать музыку в треске плохой радиопередачи или зыбь от лодки на поверхности бурного Атлантического океана... Постепенно, веками, постоянство внутренней среды регулировалось со все возрастающей точностью до тех пор, пока, в конце концов, эта регуляция достигла такой степени совершенства, при которой смогли развиться человеческие способности, и человек смог познавать мир вокруг себя в терминах абстрактного знания.

Каждое столетие, а теперь каждое десятилетие все увеличивает противоречие между полной ничтожностью человека как частицей материальной Вселенной и поразительным превосходством, которого достиг его интеллект в понимании Вселенной, в которой он живет» [13]

Постоянство внутренней среды, утверждает Баркрофт, является условием или, по меньшей мере, одним из условий превосходства интеллекта человека над материальными силами природы. А внешним выражением или формулой этого превосходства служит мысль Клода Бернара: «Постоянство внутренней среды — залог свободной жизни».

Гемато-энцефалический барьер, как верный часовой, строго сохраняет микросреду мозга от всевозможных колебаний и изменений. Он принимает активное участие в питании головного и спинного мозга, обеспечивает поступление в центральную нервную систему питательных веществ в том количестве, которое необходимо для ее нормальной жизнедеятельности. Надо полагать, что это основная ведущая роль гемато-энцефалического барьера. Регулируя состав и свойства внутренней среды мозга, барьер защищает его от чужеродных и вредных веществ. А защищая мозг от всяких «химических» случайностей, барьер регулирует постоянство его внутренней среды.

Конечно, мозговой барьер, как и тканевые барьеры других органов, не является каким-то самостоятельным, изолированным образованием в организме. Чутко и быстро отзываясь на изменения во внутренней среде, на сигналы, поступающие из нервных центров и периферических нервных образований, барьер легко меняет в зависимости от условий свою проницаемость: повышает и понижает ее, регулируя питание и обмен мозговых клеток.

Тканевые элементы гемато-энцефалического барьера снабжены огромным количеством рецепторов. Эти воспринимающие приборы, реагирующие преимущественно на изменение химического состава, физико-химических и биологических свойств омывающей их жидкости — крови и спинномозговой жидкости, посылают соответствующие сигналы в центральную нервную систему. В ответ по принципу рефлекторной связи возникает обратный поток импульсов, которые регулируют проницаемость барьера и тем самым способствуют сохранению или нарушению состава и свойств микросреды нервных клеток и волокон.

При некоторых физиологических и патологических состояниях, сопровождающихся повышением проницаемости гемато-энцефалического барьера, в спинномозговой жидкости накопляется значительное количество различных химических веществ, влияющих на состояние мозга. В свою очередь возбужденные или заторможенные клетки центральной нервной системы выделяют в окружающую среду все новые и новые продукты своего обмена веществ (частично типа ацетилхолина, норадреналина, серотонина и т.д.). Это способствует в одних случаях распространению возбуждения по всей нервной системе или по определенным ее отделам, в других случаях ее торможению.

Однако, накапливаясь в центральной нервной системе, биологически активные вещества изменяют свое действие. Тироксин, норадреналин и различные так называемые симпатикотропные, т.е. возбуждающие симпатическую нервную систему вещества уже не вызывают характерных симпатических реакций, описанных выше. Действие их приближается к парасимпатическому, т.е. напоминает эффект, наблюдаемый при раздражении блуждающего нерва. В то же время ацетилхолин, гистамин и другие парасимпатические вещества, проникая в мозг, действуют как возбудители симпатического отдела вегетативной нервной системы. Катехоламины, возбуждая адренергические клетки ретикулярной формации и других отделов головного мозга, вызывают характерный симпатический эффект. Но в тех случаях, когда при нарушении проницаемости барьера, вызванного теми или другими причинами, катехоламины, как бы прорвав плотину, наводняют весь мозг, действие их приобретает очень сложный, нередко противоположный — парасимпатический характер.

Еще И. М. Сеченов отметил, что нервные центры и нервные стволы реагируют различно, иногда противоположно, на действие одних и тех же химических веществ. Своеобразную реакцию нервных центров на химические раздражения подробно изучили и описали Л. С. Штерн и ее сотрудники. В последние годы появилось большое число работ как у нас, так и за рубежом, подтверждающих существование противоположной реакции между центральными и периферическими элементами нервного аппарата. Механизмы этого противоположного действия еще далеко не ясны. Конечно, адренергические вещества действуют только на чувствительные к адреналину элементы мозга, а холинергические — на чувствительные к ацетилхолину. Но возникающие при этом необычные реакции организма зависят от сложных взаимоотношений в структурах мозга. Видимо, симпатические центры головного мозга содержат как адренергические, так и холинергические элементы, в то время как парасимпатические, наряду с холинергическими, содержат адренергические клетки.

Если бы симпатикотропные вещества, накопляясь иногда в крови в очень больших количествах, непрерывно возбуждали симпатические нервные центры, это привело бы к сильнейшему перевозбуждению всего симпатического отдела вегетативной нервной системы и к нарушению регуляции функций. Точно так же ацетилхолин и другие парасимпатические вещества, проникая из крови в мозг, вызывали бы сильнейшее перевозбуждение парасимпатической нервной системы. На самом же деле все эти чрезвычайно активные вещества (гормоны, медиаторы, ионы), проникая в мозг, способны вызвать противоположный эффект и тем самым восстановить нарушенное равновесие. Центральные нервные аппараты вмешиваются в физиологические процессы не только рефлекторным путем, но и получив соответствующие сигналы через жидкие среды организма. Здесь действует закон отрицательной обратной связи.

На этом примере можно еще раз убедиться, что все жизненные процессы в организме регулируются единым сложным многоступенчатым механизмом. Этот механизм состоит из различных звеньев — нервного, гуморального, гормонального, ионного и т.д. Но нервная регуляция является основной, ведущей, а все другие виды регуляции — подчиненными.

Огромный экспериментальный материал, накопленный в лабораториях и клиниках разных стран, показывает, что гемато-энцефалический барьер имеет первостепенное значение для всей деятельности головного и спинного мозга, так как даже незначительные изменения химического состава спинномозговой жидкости или небольшие колебания в поступлении питательных веществ к клеткам мозга оказывают подчас решающее влияние на их состояние. Барьер как бы оберегает мозг человека и животных от всевозможных случайностей, создает для нервных клеток постоянные и неизменяющиеся условия, не пропускает в нервную систему различные яды, которые могут оказаться для нее смертельными. Если бы в животном организме не было мозгового барьера, центральная нервная система была бы игрушкой самых неожиданных и случайных изменений в ее внутренней среде. Из сложного комплекса защитных сил организма выпало бы важнейшее звено. Ядовитые продукты, образовавшиеся в процессе обмена веществ и почему-либо необезвреженные организмом, беспрепятственно проникали бы в мозг и отравляли его клетки. Центральная нервная система была бы легко доступна для бактерий и их токсинов, а также для всех других чужеродных веществ, тем или иным путем попавших в организм.

Точная и бесперебойная работа нервных клеток, умственная деятельность, психика, настроение, здоровье и болезнь нередко зависят от состояния гемато-энцефалического барьера.

Способность барьера избирательно пропускать в центральную нервную систему одни вещества и задерживать другие, совершенно поразительная его приспособляемость к требованиям нервных клеток, тончайшее регулирование состава и свойств внутренней среды мозга имеют огромное значение не только для мозга, но и для всего организма.

Барьер — это очень тонко реагирующий физиологический механизм, изменяющий свою проницаемость в зависимости от условий и потребностей организма.

В течение многих лет изучалось влияние различных воздействий на мозговой барьер. Оказалось, что проницаемость его может изменяться при различных (и физиологических, и патологических) состояниях организма.

Она увеличивается при голодании и недостатке кислорода, под влиянием различных гормонов, при хирургическом удалении некоторых желез внутренней секреции, при повышении температуры тела до 41—42° или при падении ее до 34—35°. Многие инфекционные заболевания, беременность, кормление грудью, травма; облучение, наркоз нередко изменяют функции мозгового барьера и способствуют поступлению различных веществ из крови в мозг.

Особый интерес представляет для нас вопрос о влиянии боли на гемато-энцефалический барьер. Длительная, упорная боль повышает проницаемость барьера. Дезорганизуется не только защитная, но и регулирующая его деятельность. В участки мозга, обычно закрытые для некоторых биологически активных веществ, начинают проникать продукты обмена тканей, медиаторы, гормоны, электролиты, нарушая строгую избирательность барьера, перестраивая слаженные механизмы регуляции функций.

Однако изменить состояние барьера удается не всегда. Многие вещества, именно те, которые больше всего необходимы в данную минуту, не проникают в нервную систему и при нарушении барьера. Нередко количество их оказывается недостаточным для того, чтобы воздействовать на бактерии и их токсины, попавшие в мозг, и наряду с лечебными веществами в центральную нервную систему устремляются иногда и вредные, ядовитые, отравляющие мозговые клетки отбросы, шлаки тканевого обмена.

Но все же один факт является бесспорным. Во многих случаях необходимо нарушить мозговой барьер, обойти его, во что бы то ни стало проникнуть в центральную нервную систему.

Иногда лекарственные препараты приходится вводить непосредственно в мозг, вернее в спинномозговую жидкость, минуя барьер. Если собаке впрыснуть в подкожную клетчатку столбнячный токсин, через несколько дней разовьется картина типичного столбняка. Вливание лечебной сыворотки в вены не спасает животное. Оно гибнет в мучительных судорогах. Но если ввести сыворотку в спинномозговую жидкость, наступает улучшение. Столбнячный токсин, связавшийся с нервными клетками, становится доступным антителам, содержащимся в сыворотке, и собака выздоравливает. Это экспериментальное исследование было перенесено в клинику. Лечение столбняка «обходным маневром», инъекцией сыворотки в спинномозговую жидкость дает во многих случаях прекрасные результаты. И при некоторых других инфекционных заболеваниях (например: туберкулезном менингите, энцефалитах, сифилитических поражениях мозга и др.) введение лечебных сывороток, антибиотиков и лекарственных препаратов в спинномозговой канал спасает больных от непоправимого расстройства функций и даже от смерти.

В последние годы для лечения ряда заболеваний, вызванных нарушением нормальной деятельности центров головного мозга, нередко применяется разработанный нами метод ионо-гальванизации слизистой оболочки носа. Лекарственные вещества вводятся с помощью гальванического тока в слизистую носа. При таком введении они как бы «проталкиваются» по лимфатическим путям или по нервным волокнам в мозг и спинномозговую жидкость, обходя гемато-энцефалический барьер и оказывая непосредственное влияние на нервные клетки.

* * *

Учение о мозговом барьере широко разрабатывается как в отечественных, так и в зарубежных лабораториях. Оно тесно связано с наиболее важными проблемами физиологии и медицины — регуляцией функций, питанием центральной нервной системы, вопросами старения, проблемой сна и бодрствования, инфекциями головного и спинного мозга, действием лекарственных веществ на организм, проблемами боли и шока и т.д. Оно принадлежит к тем достижениям в науке, которые открывают перед исследователями новые пути и на долгие годы направляют их мысль в сторону исключительно важных, но пока еще далеко не решенных вопросов жизни и смерти.

<<< НАЗАД

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВПЕРЕД >>>

Глава 5Химическая регуляция функций

Внутренняя среда

Гомеостаз

Гуморальная регуляция

Медиаторы

Катехоламины. Ацетилхолин

Гистамин

Серотонин (5-окситриптамин)

Мозговой барьер

Глава 5
Химическая регуляция функций